Muitas alterações genéticas têm sido relacionadas com o surgimento e a progressão do carcinoma epidermóide de boca, e os estágios dessa carcinogênese tem sido mais bem definidos. A expressão de genes envolvidos no reparo do DNA e na estabilidade do genoma está freqüentemente comprometida.

As alterações genéticas comumente observadas nos cânceres de boca incluem a perda de heterozigose em regiões suspeitas de possuírem ou onde estão genes supressores de tumor, particularmente 3p (FHIT), 9p (CDKN2A) and 17p (TP53). Muitos autores confirmam que o gene TP53 gene está mutado na maioria dos carcinomas de boca, e que outros genes na sua via de sinalização estão com freqüência comprometidos, inclusive a deleção do CDKN2A.

A amplificação e superexpressão de oncogenes são também observadas, por exemplo o lócus CCND1 em 11q13 e PIK3CA em 3q26. Mutações nos genes Ras são também descritas, embora exista considerável variação entre diferentes populações. Este fato pode ser devido à exposição a diferentes agentes carcinogênicos, por exemplo mutações no H-Ras são observadas mais freqüentemente em pacientes da Índia que costumam mascar tabaco. A ativação da telomerase, que promove a sobrevivência de células que carregam anomalias genéticas, também tem sido observada. A superexpressão da ciclooxigenase-2 (COX2) e do receptor do fator de crescimento epitelial fosforilado (pEGFR) também é importante na carcinogênese e pode fornecer alvos moleculares para o tratamento dessa neoplasia.

O polimorfismo em genes envolvidos com o metabolismo de carcinógenos contidos no tabaco e álcool, também têm sido relacionados com a suscetibilidade individual. As enzimas glutiona S-transferase (GSTM1 e GSTT1) estão expressas nos tecidos da boca e atuam na desintoxicação de certos carcinógenos do tabaco. Alguns estudos têm sugerido que pessoas com genótipo nulo para o GSTM1 ou GSTT1 têm um risco discretamente maior para o câncer de boca. Outras enzimas que metabolizam carcinógenos também têm sido relacionadas com a suscetibilidade ao câncer de boca, como o citocromo p450, as N-acetiltransferases e a álcool dehidrogenase, mas sua ação não está claramente determinada.

Um risco aumentado de câncer de boca também esta associado com síndromes de câncer hereditário, como Li-Fraumeni, anemia de Fanconi e xeroderma pigmentoso. Alguns estudos têm sugerido que existe um componente hereditário no câncer de boca esporádico, por exemplo parentes em primeiro grau de pacientes com câncer de boca parecem ter um risco maior de desenvolver a doença. Existem dificuldades no separar os efeitos genéticos do ambiente comum em estudos com família, mas as evidências estão se acumulando de que existe um componente hereditário no câncer de boca, possivelmente associado a uma maior suscetibilidade a danos genéticos provocados por mutagênicos ambientais. Aqueles com uma suscetibilidade hereditária estariam mais propensos a desenvolver mais neoplasias primárias.

Informações gerais

O carcinoma epidermóide (ou carcinoma espinocelular, ou carcinoma de células escamosas) representa a neoplasia maligna mais freqüente da boca, responsável por aproximadamente 95% do total de casos. Os outros 5% estão representados por linfomas, melanomas, sarcomas e por neoplasias malignas oriundas das glândulas salivares e do tecido odontogênico.
O perfil do paciente que desenvolve um carcinoma epidermóide de boca está representado principalmente por homens mais velhos, acima dos 50 anos de idade e que fez uso dos fatores predisponentes mais conhecidos, que são o hábito de fumar e ingerir bebidas alcoólicas. As mulheres também podem apresentar esse tipo de câncer, associados também a esses fatores. O câncer de boca já foi relatado em pacientes mais jovens abaixo dos 40 anos de idade.

Locais mais comuns

Os locais da boca mais freqüentemente atingidos são: a língua, o lábio inferior e o assoalho da boca, embora a lesão possa ocorrer em qualquer outro local. As metástases (mesmo tumor espalhado para outros locais), quando acontecem, envolvem principalmente os gânglios do pescoço, pulmão, ossos e fígado.

Apresentação clínica

O carcinoma epidermóide de boca se apresenta à observação de forma diversificada, variando de lesões ulceradas e profundas a lesões que se projetam acima da superfície da boca. Outras lesões menos sugestivas podem ocorrer sob a forma de placas brancas ou áreas avermelhadas, ou mesmo uma mistura de ambas, o que torna a diferenciação dessas lesões de extrema importância para o diagnóstico correto.

Diagnóstico

O diagnóstico deve ser feito por profissional competente, que pode ser um dentista estomatologista ou patologista, ou por um médico otorrinolaringologista ou cirurgião de cabeça e pescoço.
O recurso diagnóstico mais utilizado é a biópsia e o encaminhamento para exame histopatológico que deve ser encaminhado para um patologista com experiência em neoplasias malignas de boca. Atualmente técnicas auxiliares de diagnóstico têm sido utilizadas, como estudos moleculares e imunoistoquímicos, com a finalidade de aprimorar o diagnóstico. O uso desses exames para prever o comportamento do câncer e a resposta à terapêutica ainda não pode ser realizado com segurança.

Fatores causadores

No tabaco e na fumaça que dele se desprende podem ser identificadas cerca de 4700 substâncias tóxicas e dentre essas 60 apresentam ações carcinogênicas conhecidas por causarem mutações importantes na molécula de DNA. Sabe-se que o tabaco é o principal carcinógeno relacionado com o câncer de boca e que sua ação é potencializada pela ingestão de álcool.
O câncer de lábio possui uma causa peculiar, ou seja, está associado com a exposição aos raios solares (ultra-violeta B, UVB), ocorrendo, sobretudo, no lábio inferior devido à localização mais acessível. Outros fatores menos evidentes como deficiências nutricionais e infecções por vírus, dentre outros, têm sido associados com o câncer de boca, porém, são ainda discutidos pelos estudiosos.
Como o câncer aparece é um dos problemas mais complexos, pois muitos dos aspectos pelos quais uma célula normal é se transforma em uma célula maligna permanecem desconhecidos. Há consenso de que o câncer representa uma doença obrigatoriamente genética, causada por alterações na molécula de DNA, desencadeadas por agentes agressores em um indivíduo geneticamente susceptível. De maneira geral, há uma tendência da maioria dos cânceres afetarem pessoas de mais idade, já que o processo se desenvolve em múltiplas etapas, apesar da constatação de casos cada vez mais precoces atualmente.
Vários estudos já identificaram anormalidades genéticas presentes em cânceres de boca e de cabeça e pescoço de maneira geral, porém a importância dessa descoberta ainda não está clara.

Fatores que favorecem um melhor curso do câncer de boca

O conhecimento dos fatores chamados prognósticos do câncer de boca é fundamental não apenas para o planejamento do tratamento adequado, mas também para oferecer ao paciente e seus familiares uma avaliação da situação e das perspectivas para controle da doença. Fatores como idade do paciente quando do surgimento da lesão, localização, estadiamento TNM, resto de células malignas nos tecidos próximos à área da cirurgia, se a lesão é a primeira, se existem metástases, tempo livre de doença após a cirurgia, entre outros, são importantes parâmetros para essa avaliação. O sistema TNM serve para descrever a extensão da doença com base em três componentes: T – tamanho do tumor primário, N – ausência ou presença e a extensão de metástases nos gânglios, M – ausência ou presença de metástases à distância. A esses componentes são adicionados números de acordo com a gravidade do câncer, e esses aspectos assim reunidos servem para determinar o estágio clínico da doença de maneira que, quanto maior a classificação do estágio, pior o prognóstico para o paciente. Em geral pode-se dizer que quanto maior a lesão, quanto mais tempo demorar o diagnóstico ou a cirurgia, pior para o paciente.

Animais

Biotério de Produção e Experimentação – Faculdade de Ciências Farmacêuticas e Instituto de Química – Manual de Cuidados e Procedimentos com Animais de Laboratório

Publicação

eTBlast (Blast Medline!!) – is a unique search engine for searching biomedical literature. Searches an entire paragraph and returns MEDLINE abstracts that are similar to it.

Google Acadêmico – fornece uma maneira simples de pesquisar literatura acadêmica de forma abrangente. Você pode pesquisar várias disciplinas e fontes em um só lugar: artigos revisados por especialistas (peer-rewiewed), teses, livros, resumos e artigos de editoras acadêmicas, organizações profissionais, bibliotecas de pré-publicações, universidades e outras entidades acadêmicas. O Google Acadêmico ajuda a identificar as pesquisas mais relevantes do mundo acadêmico.

International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) – Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals: ethical considerations, publishing and editorial issues, manuscript preparation, and references.

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Plagium –  é um serviço, atualmente em teste beta, Septet Systems Inc.. Septet Systems Inc. centra-se no desenvolvimento de informações de pesquisa inovadora para os consumidores, empresas, governos, acadêmicos e de saúde. O trabalho é baseado no motor TX Miner propriedade Septet Systems, que usa técnicas avançadas de busca para aprofundar a exploração de documentos na Web, ou em bancos de dados privados.

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Visuwords™ online graphical dictionary — Look up words to find their meanings and associations with other words and concepts. Produce diagrams reminiscent of a neural net. Learn how words associate.

Instituições

www.cnpq.br www.fapesp.br

www.capes.gov.br

www.finep.gov.br

www.nih.gov

Procura em banco de dados

Enzimas de restrição Database (REBASE) – is a collection of information about restriction enzymes and related proteins.

Fasta Search Form Pesquisa Blast (NCBI) – finds regions of local similarity between sequences. The program compares nucleotide or protein sequences to sequence databases and calculates the statistical significance of matches.

GDB Human Genome Database – Banco de dados oficial para anotação do genoma humano.

Human Genome Variation Society – lista de banco de dados relacionados com mutação.

Human Genome Organization (HUGO) – é uma organização internacional de cientistas envolvidos com genética humana. O site tem links interessantes para assuntos como ética, nomenclatura e propriedade intelectual.

MGC – The Mammalian Gene Collection – The goal of the Mammalian Gene Collection (MGC) is to provide full-length open reading frame (FL-ORF) clones for human, mouse, and rat genes.

NCBI PubMed – service of the National Library of Medicine that includes citations from MEDLINE and other life science journals for biomedical articles back to the 1950s.

NCBI Entrez Nucleotídeos – collection of sequences from several sources, including GenBank, RefSeq, and PDB.

NCBI Genoma Humano – integrated, one-stop, genomic information infrastructure for biomedical researchers.

Procura PROSITE (ExPASy) – allows to scan protein sequence(s) for the occurrence of patterns, profiles and rules (motifs) stored in the PROSITE database, or to search protein database(s) for hits by specific motif(s).

SNPs – Single nucleotide Polymorphism Database – identification and cataloging of SNPs.

TIGR Mouse Gene Index – integrates research data from international mouse gene research projects.

The Protein Data Bank – single worldwide repository for the processing and distribution of 3-D biological macromolecular structure data.

VectorDB – Banco de Dados de Vetores – contains annotations and sequence information for many vectors commonly used in molecular biology.

VISTA – the single worldwide repository for the processing and distribution of 3-D biological macromolecular structure data.

Análise

BioMath Calculators siRNA Target Finder (GenScript) siRNA Construct Builder (GenScript)

ClustalW Multiple Sequence Alignment – is a general purpose multiple sequence alignment program for DNA or proteins.It produces biologically meaningful multiple sequence alignments of divergent sequences.

CpG island searcher – screens for CpG islands which meet the criteria selected below in submitted DNA sequences (runs only on Internet Explorer).

Gene Discovery Page – It organizes select web-accessible bioinformatics tools in a way that may lead to gene discovery and can be used without any knowledge of Bioinformatics.

Database of Codon Usage – The frequency of codon use in each organism is made searchable through this World Wide Web site.

Genefisher: Interactive Primer Design Primer design at Center for Genome Research Oligo Calculator Restriction Enzyme Analysis Web Cutter NEBcutter (New England Biolabs) – This tool will take a DNA sequence and find the large, non-overlapping open reading frames using the E.coli genetic code and the sites for all Type II restriction enzymes that cut the sequence just once.

PPP – perform promoter prediction on FASTA formatted DNA sequences.

RF Finder – is a graphical analysis tool which finds all open reading frames of a selectable minimum size in a user’s sequence or in a sequence already in the database.

Splice Site Prediction Promoter Scan – Predicts Promoter regions based on scoring homologies with putative eukaryotic Pol II promoter sequences.

Signal sequences scan – Find and list homologies of published signal sequences with the input DNA sequence.

WWWtacg (restriction analysis) – This form allows you to supply both DNA sequence and (optionally) your own file of Restriction Enzymes or other IUPAC patterns in GCG format for Restriction Enzyme Mapping and Analysis.

WatCut (restriction analysis) – An on-line tool for restriction analysis, silent mutation scanning, and SNP-RFLP analysis.

Protocolos

Extração e Purificação – Vários protocolos de extração de DNA, de células, blocos de parafina, microorganismos, sangue, entre outros, bem como de purificação do DNA obtido.

Homeobox

The homeobox page – On this page Thomas R. Bürglin try to maintain information relevant to homeobox genes (in particular about classification/evolution).

HOX database – Página com muita informação sobre essa família de genes.

O microscópio de microdissecção a laser (LCM) Arcturus^XT™ foi adquirido da empresa Life Technologies com verba FAPESP. O microscópio que adquirimos permite isolar populações celulares específicas, ou apenas uma célula, de cortes de tecido congelado ou parafinado e, em nosso caso, extrair ácido nucléicos dessas células. Dessa forma, pode-se analisar a expressão diferentes entre populações de células diferentes em um mesmo tecido. O microscópio poderá ser utilizado por todos aqueles que o desejarem, desde que assistam uma demonstração com o técnico do laboratório, estudem o material disponibilizado, e aceitem um acompanhamento inicial até que sejam considerados habilitados para o uso do equipamento. Esse procedimento é necessário para evitar o mal uso do equipamento. Após esse treinamento inicial poderá ser feito agendamento eletrônico para uso do equipamento em agenda específica disponível online.

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Material para leitura

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• Options available for profiling small samples: a review of sample amplification technology when combined with microarray profiling. Nygaard V, Hovig E. Nucleic Acids Res. 2006 Feb 9;34(3):996-1014. PMID: 16473852
• Laser-capture microdissection. Espina V, Wulfkuhle JD, Calvert VS, VanMeter A, Zhou W, Coukos G, Geho DH, Petricoin III EF, Liotta LA. Nature Protocols. 2006; 1(2):586-603.
• Laser capture microdissection: Big data from small samples. Datta S, Malhotra L, Dickerson R, Chaffee S, Sen CK, Roy S. Histol Histopathol. 2015 Nov;30(11):1255-69. Review. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4665617/

Orientações para uso do Equipamento

• LCM Quick Guide
• Guia Nikon
• Manual LCM
• Troubleshooting Guide

Publicações selecionadas (relacionadas com cancer de cavidade oral)

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